Le cannabidiol a-t-il vraiment tué quatre souris et demie ? L’énorme popularité du cannabidiol (CBD), un composant non toxique du cannabis, a contribué à déstigmatiser la plante et à restaurer sa réputation de plante médicinale importante. Mais les données scientifiques bidons et les rapports flous continuent de fausser notre compréhension des avantages et des risques du CBD et du cannabis.

La sonnette d’alarme est alors tirée ! Il a été affirmé par des scientifiques que la CDB « pourrait endommager notre foie de la même manière que l’alcool et d’autres drogues ». Cette affirmation sensationnelle était basée sur une étude douteuse de la CDB et de la toxicité du foie menée par des chercheurs américains – sauf que les dommages évoqués dans l’étude n’étaient pas liés à la toxicité de l’alcool et que « nos foies » se réfèrent en fait à des foies de souris.

L’étude ne fait aucune mention des humains, ce qui marque une grosse différence. De plus, dans le monde réel, les consommateurs de la CDB n’ingèrent pas 0,25% de leur poids corporel – qui se trouve être la dose maximale utilisée dans leur étude sur la toxicité du foie.

Néanmoins, les personnes qui consomment du CBD courent un risque élevé de toxicité hépatique. Et elle peut en fait être tout aussi nocive pour leur foie que les analgésiques classiques, comme l’acétaminophène. Ces affirmations ne sont manifestement pas étayées par la littérature actuelle.

DOSAGE EXTRÊME POUR SOURIS

Un reportage unique a été effectué, se concentrant sur une seule étude préclinique imparfaite et l’exagère au point de la rendre fausse. Pourtant, si l’article a bien le mérite de sauver la situation, c’est qu’il est beaucoup moins erroné que l’étude elle-même. Cette dernière est disponible gratuitement auprès d’une revue américaine du nom de « Molecules ».

Après examen attentif de l’étude de Molecules, il a été révélé une boîte de Pandore, sur laquelle des déclarations étranges, des publications problématiques, des conceptions expérimentales et déraisonnables ont été effectuées. Sur la première page, le résumé fait une affirmation fondamentalement impossible, affirmant qu’avec l’administration chronique de CBD, « 75% des souris ayant reçu 615 mg/kg par gavage ont développé un état moribond ». Mais seuls 6 animaux ont reçu cette dose ! Il n’est pas nécessaire d’avoir un diplôme d’études supérieures en sciences ou en mathématiques pour reconnaître que quelque chose ne va pas. Soixante-quinze pour cent de six est égal à 4,5.

Selon des chercheurs, quatre souris et demie sont mortes à cause du dangereux médicament connu sous le nom de CBD, alors que, d’une manière ou d’une autre, une souris et demie a survécu.

En lisant la suite, la situation ne fait qu’empirer.

Le dispositif expérimental est succinct. Les scientifiques ont forcé des souris à recevoir une dose unique de CBD, allant d’une dose supposée « faible » de 246 mg/kg à une plus forte de 2460 mg/kg de CBD. Cela signifie que, pour chaque kilogramme de poids corporel, ils ont donné aux souris environ 2,5 grammes de CBD, qui avait été formulé comme un extrait d’hexane de cannabis fourni par le National Institute on Drug Abuse (NIDA). L’hexane, il faut le mentionner, est une neurotoxine.

La dose maximale recommandée chez l’homme pour la CDB est de 20 mg/kg, soit 100 fois moins que celle utilisée pour les souris expérimentales. Les chercheurs ont également essayé des doses plus faibles (entre 61,5 et 615 mg/kg) de CBD, qui ont été administrées quotidiennement pendant 10 jours consécutifs.

Malgré ces doses ridicules, les scientifiques affirment que leur étude représente fidèlement l’expérience humaine, insistant sur le fait que la dose humaine équivalente est 12,3 fois plus faible en raison de l’échelle allométrique. Il s’agit – au mieux – d’une hypothèse non vérifiée, bien qu’il est plus probable qu’elle soit tout simplement fausse.

LA FOLIE DES CITATIONS

Avant de présenter leurs résultats dans Molecules, l’introduction donne la main aux auteurs, révélant que l’étude est une pièce maîtresse contre la CDB, et non un travail scientifique légitime.

En ce qui concerne les preuves citées, il est évident qu’il y a deux poids, deux mesures. Les auteurs dénigrent l’importance des résultats médicaux positifs concernant le CBD (tels que les propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes du CBD) en ne citant que des recherches in vitro. Pourtant, une phrase plus loin, ils vantent une vingtaine de préjudices prétendument attribuables au CBD sur la base… de travaux in vitro et précliniques. Même ces allégations sont brouillées par une mauvaise interprétation.

Ils affirment aussi que : « de nombreux rapports ont démontré des toxicités neurologiques, cardiovasculaires et reproductives suite à l’utilisation du CBD ». Pourtant, huit des neuf sources citées pour étayer cette affirmation ne concernent pas les humains. Seule une des citations est basée sur des recherches sur l’homme, et elle n’a pas montré de toxicité. Une étude humaine, menée par un autre scientifique, a en fait montré une diminution de la pression sanguine après la consommation de CBD (600 mg ou environ 10 mg/kg). Il a été conclu que, peut-être, « le CBD a un rôle dans le traitement des troubles cardiovasculaires ». Pourtant, une autre équipe de chercheurs présente ces travaux comme la preuve que la CBD est cardiotoxique.

Lorsque ce dernier a été contacté par le projet CBD, il a été déclaré : « Notre étude de recherche montrant que le CBD provoque une légère réduction de la pression sanguine au repos et induite par le stress ne soutient pas l’affirmation des auteurs selon laquelle nous avons démontré la toxicité cardiovasculaire du CBD. En fait, la plupart de nos travaux portent sur les effets protecteurs potentiels du CBD dans le système cardiovasculaire ».

La folie des citations continue à se développer avec les chercheurs de l’Arkansas, notant qu’un essai de l’Epidiolex (un isolant pharmaceutique de la CBD approuvé par la FDA et extrait du cannabis) a démontré que 93% des utilisateurs de la CBD subissent des effets indésirables (effets secondaires). Le CBD doit être problématique pour presque tout le monde ! Jusqu’à ce que vous lisiez la source principale, qui indique que les effets indésirables « ont été signalés chez 93% des patients du groupe cannabidiol et 75% des patients du groupe placebo ». Ces patients prennent de nombreux médicaments antiépileptiques en plus de leur traitement au CBD. Le nombre pertinent est la fraction des effets secondaires attribuables au CBD, et non le nombre total. Mais les auteurs ont choisi d’ignorer ces subtilités au profit d’une amplification des dommages. En conséquence, ils négligent une occasion de revoir les problèmes que le CBD pourrait réellement causer, selon cet essai sur l’Epidiolex.

À la lecture de la deuxième page (de l’article de 17 pages sur les molécules), les problèmes continuent de s’accumuler. Les auteurs semblent saper leurs propres craintes : selon l’analyse d’un laboratoire, les dosages des « produits disponibles dans le commerce allaient de 2,2 mg à 22,3 mg, ce qui amplifie encore les craintes de toxicité potentielle ». Tout d’abord, le rapport du laboratoire indique que la plus petite quantité était de 1,3 mg, et non de 2,2 mg.6 Ensuite, 22,3 mg ne constitue en aucun cas une dose importante. Il a été rapporté que des humains ont ingéré jusqu’à deux mille milligrammes de CBD sans effet néfaste.

Au moment où le lecteur arrive à la section des résultats de l’article de Molecules, la crédibilité de l’étude a été complètement démolie par les problèmes décrits ci-dessus. Et puis il y a les résultats. Selon cette section, d’énormes doses (738-2460 mg/kg) de CBD ont causé des problèmes, notamment aux niveaux modifiés d’enzymes hépatiques et d’expression génétique liés au métabolisme. Dans le groupe d’administration chronique, les deux doses les plus élevées ont causé des problèmes similaires. Des doses aussi élevées sont inconnues dans les études sur l’homme. Certaines souris du groupe d’administration chronique sont mortes à la suite d’un traitement au CBD, mais les auteurs négligent de mentionner combien. Le seul nombre indiqué est celui des quatre souris et demie, impossible à calculer, qui est mentionné dans le résumé.

NOUVELLES DONNEES, MÊME RESULTATS

« Quels que soient vos sentiments sur cette étude particulière, il est difficile de discuter avec des souris mortes », affirme allègrement l’article. N’importe quoi. On n’accorde pas assez d’attention à ce dernier mot : les souris. Même si nous suspendons notre incrédulité et regardons au-delà de chaque problème décrit jusqu’à présent, une souris morte (ou une demi-souris) n’est pas une preuve de ce qui arrive à un humain.

La recherche d’une dose mortelle de cannabinoïdes n’est pas nouvelle – l’un des premiers efforts pour tuer un animal avec une dose gigantesque de THC a été décrit dans un article de 1972 par des scientifiques de l’institut de recherches Mason à Worcester. Dans leur quête pour prouver les dangers du THC, ils ont tenté de tuer près de 400 rats, une vingtaine de chiens beagle et quelques singes rhésus. Les doses administrées aux rats variaient entre 225 et 3600 mg/kg de THC par voie orale, une quantité plus élevée que la dose de la CBD utilisée dans l’expérience.  

Il s’est avéré que les rats pouvaient être tués par le THC, bien qu’il en ait fallu environ 1000 mg/kg. En interprétant cela avec une échelle allométrique, on s’attend à ce que les singes aient une réponse mortellement toxique à 500 mg/kg de THC (voir le tableau ci-dessous pour les facteurs d’échelle approximatifs). Cela se traduit par environ 10 grammes de THC pur pour un humain. Mais c’est faux. Les chercheurs n’ont pas pu faire de surdose aux singes – ni avec une dose à échelle allométrique, ni en essayant une dose beaucoup plus élevée de 9000 mg/kg (ou un peu moins de 1% du poids du singe).

Chez un humain typique de 65 kg, 1 % du poids corporel équivaudrait à 585 grammes de THC. Cela représente plus d’une livre de THC pur. Et cette concentration n’était pas suffisante pour un résultat mortel. La dose utilisée chez les singes est celle qui a le plus de chances de se traduire chez l’homme, et elle souligne – si tant est qu’il y en ait – l’importance de ne pas extrapoler d’une espèce à l’autre.

MISE À L’ÉCHELLE ALLOMÉTRIQUE

Les petits animaux, comme la souris ou le colibri, sont plus actifs que les grands animaux, comme l’homme ou le corbeau. Ce n’est pas seulement une question de mouvement physique – le métabolisme est également plus rapide chez les petits animaux. Ainsi, une souris éliminera les médicaments de son organisme plus rapidement qu’un humain. C’est l’une des principales raisons pour lesquelles les dosages de médicaments ne sont pas les mêmes entre les animaux de laboratoire et les humains en clinique.

La mise à l’échelle allométrique est une règle empirique utile qui permet de surmonter ce problème. Elle suppose que les doses de médicaments peuvent être grossièrement échelonnées d’un animal à l’autre en fonction de leur poids et de leur indice de masse corporelle (IMC).

Ce facteur d’échelle est souvent utilisé pour trouver un dosage de départ pour des médicaments qui n’ont jamais été testés sur l’homme, ce qui n’est pas le cas de la CBD, un composé dont le bilan en matière de sécurité humaine est bien établi et que les scientifiques et journalistes évitent soigneusement de mentionner.

L’utilisation d’une échelle allométrique pour réinterpréter les travaux précliniques doit être justifiée. De ce fait, l’échelle allométrique de la toxicité peut ne pas se rapporter aux cannabinoïdes. Le facteur d’échelle linéaire est basé sur des propriétés que ces composés huileux ne possèdent pas. Par exemple, il fonctionne mieux lorsque le médicament en question flotte librement dans la circulation sanguine, alors que plus de 99% du CBD (et du THC) est lié à des protéines, et non pas libre. En outre, les doses ridiculement élevées de cette étude saturent la machinerie métabolique de l’organisme, empêchant les extrapolations de doses pertinentes.

Sans aucun doute, la dose utilisée dans une expérience sur la souris ne se traduit pas directement par un dosage humain. Cependant, en choisissant un facteur d’échelle erroné, le rapport des auteurs sur les « équivalents humains » devient sans objet. Rappelons que l’étude sur le THC indique que nous pourrions augmenter une dose de primate jusqu’à 10 fois plus que la dose de rat sans qu’il y ait de toxicité, ce qui est à l’opposé de ce que suggère l’échelle allométrique.

Tout cela ne fait que souligner l’importance de limiter les conclusions à ce que nous pouvons établir. L’étude montre que l’ingestion de doses énormes de CBD – de l’ordre de 0,25 % du poids – est nocive pour les souris. Elle ne dit rien sur les humains. Elle ne dit rien sur le dosage réaliste. Ce qu’elle dit n’est guère plus qu’un reflet des préjugés des auteurs.

POLITIQUE D’ÉVALUATION PAR LES PAIRS

Comment cet article problématique a-t-il été publié dans Molecules ? L’examen par les pairs n’est-il pas censé corriger les failles de la science ?

Dans l’idéal, l’examen par les pairs est stimulant et constructif, ce qui oblige les scientifiques à faire de meilleures recherches. Mais malheureusement, tous les examens par les pairs n’aspirent pas au même but. L’examen par les pairs peut également être un moyen de renforcer les réseaux de vieux garçons et de s’engager dans des jeux de pouvoir politique cachés derrière l’anonymat. Dans certains cas, l’évaluation par les pairs n’est qu’un simple tampon d’acceptation, à condition que les auteurs paient de lourds « frais de traitement de l’article ».

Les revues scientifiques, tout comme les contributions des pairs évaluateurs, sont de qualité variable. La MDPI, qui publie la revue Molecules, a été qualifiée d’éditeur prédateur. La MDPI a été critiquée pour avoir publié des articles peu judicieux, bien que la controverse soit trop importante pour être abordée ici. Même si ces allégations sont vraies, cela ne signifie pas que le bon travail ne peut pas se retrouver dans l’une des 213 revues du MDPI. Mais cela souligne l’importance de vérifier les travaux scientifiques, plutôt que de répéter et d’amplifier avec diligence les allégations présentées.

Un autre drapeau rouge : Le délai d’acceptation de l’article de Molecules affirmant que la CDB provoque une toxicité hépatique était de 18 jours, ce qui n’est pas impossible, mais néanmoins très rapide. Contrairement à d’autres revues, Molecules ne signale pas quand – ou si – les examinateurs ont demandé des révisions de l’article. Mais dans ce cas, des révisions ont dû être demandées, car la liste des références indique que certaines citations ont été consultées après la date de soumission : voir les références 25-27. Ces citations ont été consultées le jour même où Molecules a accepté l’article. Au mieux, cela signifie qu’un projet révisé a été soumis et accepté le même jour, ce qui rend difficile de croire qu’un examen par les pairs a été effectué correctement. Les auteurs de l’étude n’ont pas répondu immédiatement à une demande de commentaires sur cette question.

CBD ET ACÉTAMINOPHÈNE

Peut-on qualifier cet article de mauvaise étude et passer à autre chose ? Eh bien, non, car Molecules a déjà publié un autre article similaire. Le même journal et la même inutilité, avec quelques auteurs de plus et quelques revendications incroyables de plus.

L’étude la plus récente, publiée un mois après le premier article sur la toxicité du foie, n’améliore pas grand-chose. Dans leur deuxième rapport, ils évaluent une interaction potentielle entre le CBD et l’acétaminophène (vendu sous le nom de Tylenol ou de paracétamol) chez les souris femelles.

Comme dans la première étude, ils utilisent l’hexane, une neurotoxine, pour extraire les cannabinoïdes du cannabis fourni par le NIDA. La quantité de solvant résiduel est indiquée comme étant < 0,5 %, soit 5000 μg/g. La vente d’un tel produit ne serait pas légale sur le marché réglementé de la marijuana en Californie, qui a fixé une limite de 290 μg/g d’hexane dans les extraits de cannabis. Les auteurs n’ont pas répondu immédiatement à une demande de clarification sur la teneur en hexane.

Les doses de CBD utilisées dans la deuxième étude sont un peu plus faibles que la première, car l’acétaminophène exerce un stress important sur le foie. Une nouvelle singularité est le choix de l’administration. Les chercheurs ont mis en place un tube d’alimentation pour administrer de fortes doses de CBD, mais ont décidé d’injecter 400 mg/kg d’acétaminophène aux souris. Les auteurs ne précisent pas comment ce dosage serait adapté par allométrie à un humain prenant du Tylenol.

Trois des huit souris traitées à l’acétaminophène et à la dose supposée faible de CBD (116 mg/kg) sont mortes en quelques heures. Curieusement, aucune des souris qui ont été nourries de force avec une dose plus élevée de CBD n’est morte. Les chercheurs ont expliqué ce résultat particulier en invoquant l’effet biphasique, également connu sous le nom d’hormèse ou de courbe dose-réponse en forme de U, qui fait référence à l’existence d’un point d’équilibre pour un dosage optimal. En dehors d’une plage de dosage particulière – trop faible ou trop élevée – les cannabinoïdes peuvent perdre leur efficacité et même provoquer le contraire d’un effet attendu.

Les cannabinoïdes ont souvent une courbe dose-réponse biphasique, mais il est déraisonnable d’affirmer sans autre explication que cela s’applique à la toxicité présumée du CBD. Imaginez que vous ayez bu un poison et que le remède soit de boire beaucoup plus du même poison. C’est essentiellement de cette façon que les auteurs tentent de justifier leurs résultats.

Nous pourrions une fois de plus passer en revue toutes les citations, mais les préjugés qui minent cette publication ressortent clairement de la discussion, les auteurs essayant de jouer sur les deux tableaux. La cohérence de leurs résultats (avec un choix restreint de citations) montre que le modèle est exact. Les incohérences avec d’autres études réfutent les affirmations des autres sur la sécurité de la CDB.

La discussion qui a suivi la première étude de Molecules montre le même biais. Les résultats précliniques positifs qui suggèrent des avantages médicaux n’établissent pas grand-chose, mais des dommages précliniques absurdes démontrent que la CDB « présente un risque de lésions hépatiques ». La recherche est valable parce qu’elle semble parfois correspondre aux données trouvées dans d’autres documents. Pourtant, lorsque leurs conclusions contredisent d’autres recherches, elles remettent en question les propriétés « antioxydantes » revendiquées par la CBD et d’autres avantages potentiels.

FAUX SYNDROMES 

Ces études farfelues qui prétendent démontrer les effets nocifs de la CDB posent un problème car elles sapent les recherches sérieuses sur les risques réels. De fortes doses de CDB – généralement de l’ordre de 20 à 50 mg/kg – peuvent causer des problèmes au foie, mais il y a d’importantes mises en garde. De nombreuses publications des fabricants d’Epidiolex ont fait la lumière sur les risques potentiels de la CDB. Le projet CBD rend compte de ces dangers depuis des années.

L’un des problèmes est la capacité du CBD à inhiber les enzymes du métabolisme des médicaments. Cela se produit généralement lorsqu’une personne prend des centaines ou des milliers de milligrammes de CBD par jour.

Plus important encore est l’élévation signalée des enzymes hépatiques appelées ALT et AST. Elle se produit chez environ 5 à 15% des enfants participant aux essais Epidiolex, et presque tous les rapports font état de l’utilisation simultanée de valproate, un puissant antiépileptique qui peut causer des problèmes en soi. Toutefois, de nombreux neurologues indiquent que l’association du CBD et du valproate peut constituer un traitement efficace de l’épilepsie. Les médecins estiment donc qu’il est utile d’ajouter le CBD à un régime de traitement qui inclut le valproate, étant entendu que la fonction hépatique des patients devra être surveillée. La co-administration de CBD et de clobazam, qui présente également une forte probabilité d’interactions médicamenteuses, est une autre combinaison qui, selon les neurologues pédiatriques, fonctionne bien – au moins de manière anecdotique.

Ainsi, les gens essaient le CBD avec leurs autres médicaments, mais ils arrêtent ou réduisent la dose en cas de problèmes hépatiques (qui doivent être surveillés par un médecin et non par le patient). Selon de nombreux rapports, ces problèmes se résolvent lorsque les gens arrêtent de prendre du CBD ou réduisent leur dose. Une fois que le risque est connu, il peut être simple à gérer pour un médecin.

Appeler de tels problèmes des « dommages » est une exagération – une élévation des enzymes hépatiques indique un stress sur le foie qui pourrait causer des dommages s’il continue sans relâche. Actuellement, il n’y a pas de rapports de dommages durables lorsque le traitement de la CDB a été arrêté.

Il n’est pas raisonnable de voir un stress temporaire et réversible lorsque le cannabidiol est combiné avec d’autres médicaments et d’insister sur le fait que cela montre que le CBD est hépatotoxique.

IL FAUT DAVANTAGE DE RECHERCHE

Les trois articles se terminent par le mantra prévisible du : « il faut poursuivre les recherches ». « Plus de recherche » est une expression de repli facile, car personne ne va prétendre que nous devrions en savoir moins sur notre médecine. Mais « plus » n’est pas le bon mot. C’est une meilleure recherche qui est nécessaire. De meilleurs rapports, qui vérifient les affirmations des scientifiques plutôt que de les amplifier par ignorance. De meilleures études, qui cherchent à évaluer les conséquences humaines de la consommation de CDB. Et une meilleure réflexion, notamment en ce qui concerne l’interprétation de la recherche humaine et non humaine.

La recherche préclinique est à la fois frustrante et passionnante. Elle offre un environnement précisément contrôlable pour tester les idées, le bac à sable du scientifique. Mais le résultat est toujours indirect – à moins que quelqu’un ne cherche à traiter une souris de compagnie malade, les résultats des modèles animaux de maladies humaines ne peuvent que fournir des idées et des orientations pour le suivi chez l’homme, et non des conclusions définitives.

Il ne s’agit pas ici d’une mauvaise étude dans une revue scientifique. Il s’agit de la manifestation pernicieuse de la partialité des chercheurs. Les chercheurs voient le pire dans tout rapport sur la CDB. Le CBD réduit la pression sanguine chez l’homme ? Ils diront qu’il est toxique pour le système cardiovasculaire. Le CBD diminue légèrement le poids des souris ? Ils craignent qu’il ne vous fasse perdre du poids. Mais si l’on ose dire qu’il peut aider quelqu’un à s’endormir, ou réduire ses douleurs arthritiques ou ses envies d’opiacés, alors ce n’est qu’anecdotique, ou juste préclinique, ce ne sont que quelques rapports isolés.

Imaginez que leur confiance enthousiaste s’étende à la recherche médicale beaucoup plus abondante sur la CDB. Si nous devions interpréter toutes les études sur les souris portant sur les cannabinoïdes comme applicables aux humains, nous trouverions des centaines d’articles montrant que le THC et le CBD tuent les tumeurs, étouffent un système immunitaire hyperactif, inversent la maladie d’Alzheimer, guérissent les lésions cérébrales traumatiques, etc. En fait, un certain nombre d’études sur les animaux montrent que le CBD est protecteur dans certaines maladies du foie, comme la stéatose induite par l’alcool et la maladie hépatique grasse non alcoolique.

En fin de compte, une partie des travaux précliniques se traduira par une expérience humaine, mais la plupart ne le feront pas. C’est ce qui motive tant d’enthousiasme chez les défenseurs du cannabis, qui repoussent les conséquences raciales et sociales d’une terrible politique en matière de drogues, tout en promouvant des thérapies à base de cannabis susceptibles d’améliorer des conditions médicales mal traitées. L’épilepsie en est clairement un exemple. La sclérose en plaques en est un autre. La douleur neuropathique et la réduction des besoins en opioïdes est un troisième domaine pour lequel il existe des preuves substantielles. Pour les maladies auto-immunes et autres maladies inflammatoires, il y a de bonnes raisons d’espérer, mais pas de certitude. Et, bien sûr, il y aura des risques : la consommation de cannabis ne profite pas à tout le monde et certains méfaits apparaîtront inévitablement.

Au lieu de demander des comptes aux scientifiques, certains journalistes se contentent de jouer les sténographes, répétant et amplifiant les allégations au lieu de les examiner. La nécessité d’un reportage controversé et engageant l’attention l’emporte souvent sur le désir de rendre compte avec exactitude. En ce qui concerne les allégations selon lesquelles la CDB cause des dommages au foie, l’auteur de Forbes n’a pas approfondi les questions clés. Les méthodes de recherche sont-elles valables ? Les chercheurs appliquent-ils des normes cohérentes dans leur évaluation des preuves ? Les conclusions sont-elles une interprétation raisonnable des résultats ? Et qu’est-il arrivé aux souris et demie qui ont survécu aux doses massives de CBD ?