Le cannabidiol (CBD), un composant non toxique de la plante de cannabis, a suscité un grand intérêt chez les scientifiques et les médecins ces dernières années, mais la manière dont le CBD exerce son impact thérapeutique au niveau moléculaire est encore en cours de résolution. Le cannabidiol est une drogue pléiotropique en ce sens qu’elle produit de nombreux effets par de multiples voies moléculaires. La littérature scientifique a identifié plus de 65 cibles moléculaires du CBD.

Bien que le CBD ait peu d’affinité de liaison pour l’un ou l’autre des deux récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2), le cannabidiol module plusieurs récepteurs non cannabinoïdes et canaux ioniques. Le CBD agit également par diverses voies indépendantes des récepteurs, par exemple en retardant le « recaptage » des neurotransmetteurs endogènes (tels que l’anandamide et l’adénosine) et en renforçant ou en inhibant l’action de liaison de certains récepteurs couplés aux protéines G.

Voici quelques-unes des façons dont la CDB confère ses multiples effets thérapeutiques.

LES RÉCEPTEURS DE LA SÉROTONINE

Alexandre et ses collègues ont mené des recherches pionnières sur la CDB et les corrélats neuronaux de l’anxiété. À des concentrations élevées, le CBD active directement le récepteur sérotoninergique 5-HT1A (hydroxytryptamine), conférant ainsi un effet anti-anxiété. Ce récepteur de la protéine G-couplée est impliqué dans une série de processus biologiques et neurologiques, y compris (mais pas seulement) l’anxiété, la dépendance, l’appétit, le sommeil, la perception de la douleur, la nausée et les vomissements.

La 5-HT1A est un membre de la famille des récepteurs 5-HT, qui sont activés par le neurotransmetteur sérotonine. Présents dans les systèmes nerveux central et périphérique, les récepteurs 5-HT déclenchent diverses cascades intracellulaires de messages chimiques pour produire une réponse excitatrice ou inhibitrice, selon le contexte chimique du message.

Le CBDA [acide cannabidiolique], la version brute et non chauffée du CBD présent dans la plante de cannabis, a également une forte affinité pour le récepteur 5-HT1A (encore plus que le CBD). Des études précliniques indiquent que la CBDA est un puissant antiémétique, plus puissant que la CBD ou le THC, qui ont également des propriétés anti-nauséeuses.

LES RÉCEPTEURS VANILLOÏDES

La CDB interagit directement avec divers canaux ioniques pour conférer un effet thérapeutique. La CBD, par exemple, se lie aux récepteurs TRPV1, qui fonctionnent également comme des canaux ioniques. Le TRPV1 est connu pour son rôle de médiateur dans la perception de la douleur, l’inflammation et la température corporelle.

TRPV est l’abréviation technique de « Transient receptor potential cation channel subfamily V ». Le TRPV1 est l’une des dizaines de variantes ou sous-familles de récepteurs TRP (prononcer « trip ») qui médient les effets d’un large éventail de plantes médicinales.

Les scientifiques appellent également le TRPV1 un « récepteur vanilloïde », du nom de la savoureuse gousse de vanille. La vanille contient de l’eugénol, une huile essentielle qui a des propriétés antiseptiques et analgésiques ; elle aide également à déboucher les vaisseaux sanguins. Historiquement, la gousse de vanille a été utilisée comme un remède populaire pour les maux de tête.

La CBD se lie au TRPV1, ce qui peut influencer la perception de la douleur.

L’apsaicine – le composé piquant des piments forts – active le récepteur TRVP1. L’anandamide, le cannabinoïde endogène, est également un agoniste du TRPV1.

RÉCEPTEURS ORPHELINS GPR55

Alors que le cannabidiol active directement le récepteur de la sérotonine 5-HT1A et plusieurs canaux ioniques du TRPV, certaines études indiquent que le CBD fonctionne comme un antagoniste qui bloque, ou désactive, un autre récepteur couplé à la protéine G connu sous le nom de GPR55.

Le GPR55 a été baptisé « récepteur orphelin » car les scientifiques ne savent toujours pas s’il appartient à une famille plus large de récepteurs. Le GPR55 est largement exprimé dans le cerveau, en particulier dans le cervelet. Il est impliqué dans la modulation de la pression sanguine et de la densité osseuse, entre autres processus physiologiques.

Le GPR55 favorise le fonctionnement des cellules ostéoclastes, ce qui facilite la réabsorption osseuse. Une signalisation hyperactive des récepteurs GPR55 est associée à l’ostéoporose.

Le GPR55, lorsqu’il est activé, favorise également la prolifération des cellules cancéreuses, selon une étude réalisée en 2010 par des chercheurs de l’Académie chinoise des sciences à Shanghai. Ce récepteur est exprimé dans différents types de cancer.

La CBD est un antagoniste du GPR55, comme l’a révélé la scientifique Ruth Ross de l’Université d’Aberdeen lors de la conférence 2010 de la Société internationale de recherche sur les cannabinoïdes à Lund, en Suède. En bloquant la signalisation du GPR55, le CBD peut agir pour diminuer à la fois la réabsorption osseuse et la prolifération des cellules cancéreuses.

PPARS – RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES

La CDB exerce également un effet anticancéreux en activant les PPARs [récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes] qui sont situés à la surface du noyau de la cellule. L’activation du récepteur appelé PPAR-gamma a un effet anti-prolifératif ainsi qu’une capacité à induire une régression tumorale dans les lignées cellulaires du cancer du poumon humain. L’activation du PPAR-gamma dégrade la plaque bêta-amyloïde, une molécule clé liée au développement de la maladie d’Alzheimer. C’est l’une des raisons pour lesquelles le cannabidiol, un agoniste du PPAR-gamma, pourrait être un remède utile pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Les récepteurs PPAR régulent également les gènes qui sont impliqués dans l’homéostasie énergétique, l’absorption des lipides, la sensibilité à l’insuline et d’autres fonctions métaboliques. Les diabétiques peuvent donc bénéficier d’un régime de traitement riche en CBD.

LA CDB COMME INHIBITEUR DE LA RECAPTURE

Comment la CDB, un composé végétal exogène, pénètre-t-elle dans une cellule humaine pour se lier à un récepteur nucléaire ? Il doit d’abord traverser la membrane cellulaire en faisant du stop avec une protéine de liaison aux acides gras (FABP), qui chaperonne diverses molécules de lipides à l’intérieur de la cellule. Ces molécules de transport intracellulaire escortent également le tétrahydrocannabinol (THC) et les propres molécules du cerveau semblables à la marijuana, les endocannabinoïdes anandamide et 2AG, à travers la membrane vers plusieurs cibles à l’intérieur de la cellule. Le CBD et le THC modulent tous deux des récepteurs à la surface du noyau, qui régulent l’expression des gènes et l’activité mitochondriale.

Il s’avère que le cannabidiol a une forte affinité pour trois types de PABF, et la CDB est en concurrence avec nos endocannabinoïdes, qui sont des acides gras, pour les mêmes molécules de transport. Une fois à l’intérieur de la cellule, l’anandamide est décomposé par la FAAH [fatty acid amide hydrolase], une enzyme métabolique, dans le cadre de son cycle de vie moléculaire naturel. Mais la CDB interfère avec ce processus en réduisant l’accès de l’anandamide aux molécules de transport de la FAAH et en retardant le passage des endocannabinoïdes à l’intérieur de la cellule.

Selon une équipe de scientifiques de l’université de Stony Brook, le CBD fonctionne comme un inhibiteur de la recapture et de la dégradation de l’anandamide, augmentant ainsi les niveaux d’endocannabinoïdes dans les synapses du cerveau. L’amélioration du tonus des endocannabinoïdes par l’inhibition du recaptage pourrait être un mécanisme clé par lequel le CBD confère des effets neuroprotecteurs contre les crises, ainsi que de nombreux autres avantages pour la santé.

Les effets anti-inflammatoires et anti-anxiété du CBD sont en partie attribuables à son inhibition du recaptage de l’adénosine. En retardant le recaptage de ce neurotransmetteur, le CBD augmente les niveaux d’adénosine dans le cerveau, ce qui régule l’activité des récepteurs d’adénosine. Les récepteurs A1A et A2A de l’adénosine jouent un rôle important dans la fonction cardiovasculaire, en régulant la consommation d’oxygène du myocarde et le flux sanguin coronarien. Ces récepteurs ont de larges effets anti-inflammatoires dans tout l’organisme.

CBD COMME MODULATEUR ALLOSTÉRIQUE

La CBD fonctionne également comme un modulateur de récepteur allostérique, ce qui signifie qu’elle peut soit améliorer soit inhiber la façon dont un récepteur transmet un signal en modifiant la forme du récepteur.

Des scientifiques australiens rapportent que la CBD agit comme un « modulateur allostérique positif » du récepteur GABA-A. En d’autres termes, le CBD interagit avec le récepteur GABA-A de manière à renforcer l’affinité de liaison du récepteur pour son principal agoniste endogène, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux central des mammifères. Les effets sédatifs du Valium et d’autres benzos sont médiés par la transmission du récepteur GABA. Le CBD réduit l’anxiété en modifiant la forme du récepteur GABA-A de manière à amplifier l’effet calmant naturel du GABA.

Les scientifiques canadiens ont identifié le CBD comme un « modulateur allostérique négatif » du récepteur cannabinoïde CB1, qui se concentre dans le cerveau et le système nerveux central. Alors que le cannabidiol ne se lie pas directement au récepteur CB1 comme le fait le THC, le CBD interagit de manière allostérique avec le CB1 et modifie la forme du récepteur d’une manière qui affaiblit la capacité du CB1 à se lier au THC.

En tant que modulateur allostérique négatif du récepteur CB1, le CBD abaisse le plafond de la psychoactivité du THC, ce qui explique pourquoi les gens ne se sentent pas aussi « high » lorsqu’ils consomment du cannabis riche en CBD que lorsqu’ils consomment des médicaments à dominante THC. Un produit riche en CBD avec peu de THC peut apporter des bienfaits thérapeutiques sans avoir un effet euphorique ou dysphorique.